BBC donosi, że badanie genów daje nadzieję dla kobiet z endometriozą. Badania przeprowadzone u ponad 5000 kobiet wskazały, dlaczego endometrioza występuje u niektórych kobiet, a u innych nie.
Chromosomy 1 i 7 zostały zidentyfikowane jako kluczowe ryzyko dla kobiety.
Historia jest oparta na dużym badaniu genetycznym. Naukowcy zidentyfikowali nowy wariant genetyczny w chromosomie 7, który jest związany z prawdopodobieństwem wystąpienia endometriozy. Jest to choroba kompleksowa i dokładne przyczyny nie są znane, ale szereg czynników jest uznawanych za związanych z ta choroba, w tym wiele genów i być może niektóre czynniki środowiskowe.
Posiadanie wariantu określonego w niniejszej pracy nie oznacza, że kobieta na pewno cierpi z powodu endometriozy, a w rzeczywistości nowy wariant szacuje się na niewielką tylko część zmienności w stanie objawów chorobowych w populacji.
Ogólnie rzecz biorąc, dobrze przeprowadzone badanie pogłębia naszą wiedzę o udziale genów wpływających na ryzyko endometriozy. To okaże, czy te ustalenia przyczynią się do nowych sposobów diagnostyki i leczenia tej choroby.
Skąd pochodzi historia?
Badanie zostało przeprowadzone przez naukowców z Queensland Institute of Medical Research w Australii, University of Oxford w Anglii i innych instytucji naukowych i medycznych w całej Ameryce, Australii i Wielkiej Brytanii. Badania zostały sfinansowane przez Wellcome Trust, National Health Medical Research Council i Australii, Spółdzielni Centrum Badań odkrywania genów dla chorób ludzkich (CRC), Cerylid Biosciences (Melbourne) i darowizny od osób fizycznych. Została ona opublikowana w recenzowanym czasopiśmie medycznym "Nature Genetics".
Badania naglośnione były przez BBC, które szeroko opisało metody badań i podkreśliło kontekst badań z cytatami znanych badaczy i ekspertów w tej dziedzinie.
Jakiego typu badanie to było?
Było to stowarzyszenie całego genomu (GWA) studiów, wspólnego typu badania w dziedzinie genetyki. Rodzaj badania genetycznego jest używany do poszukiwania szczególności sekwencji genetycznych (warianty), które różnią się między grupa ludzi chorymi na dana chorobę a ludźmi którzy nie chorują na dana chorobę. W istocie, GWA jest rodzajem badań kontrolnych w przypadku porównywania dwóch grup osób i wiązania różnic z ich stanem.
W tym badaniu naukowcy mieli na celu zbadanie, w jaki sposób przyczynia się do genetyki endometrioza, która jest stosunkowo częstym schorzeniem i dotyka kobiety w wieku rozrodczym. Uważa się ze około 2 milionów kobiet w Wielkiej Brytanii choruje na endometriozę, jednak nie wszystkie kobiety maja objawy i tak naprawdę dokładna liczba kobiet chorych n endometriozę nie jest znana. Szacuje się ze od około 1 na 10 do aż 5 na 10 kobiet będzie w pewnym stopniu rozwoju endometriozy w ich życiu.
Endometrioza występuje, gdy komórki zwykle znajdujące się wewnątrz macicy rosną na zewnątrz jamy macicy. Dokładne przyczyny są niejasne, ale uważa się, że genetyka również odgrywa role. Objawy mogą być ostre i obejmują ból w obrębie miednicy, bardzo bolesne okresy a te warunki mogą wpływać na płodność.
Na czym to badanie polega?
Naukowcy przeprowadzili badania wśród 3.194 kobiet z dwóch różnych krajów (Australia i Wielka Brytania), które miały operacyjnie potwierdzona endometriozę. Kobiety były podzielone na dwie grupy w zależności od ciężkości choroby – na grupę kobiet z endometrioza niskiego stopnia i B grupę mająca cięższą postać choroby. Naukowcy w tym badaniu byli szczególnie zainteresowani na ile genetyka przyczynia się do różnych nasileń choroby. Porównano sekwencje DNA biorąc pod uwagę grupę kobiet mających endometriozę z grupa 7060 kobiet, które nie mają tej choroby.
W drugim zestawie eksperymentów naukowcy starali się znaleźć czy warianty genetyczne wskazane w pierwszej próbce były nadal związane z chorobą w drugiej, niezależnej grupie. Naukowcy powtórzyli swój eksperyment w kolejnej grupie 2392 kobiet z endometriozą i 2271 kobiet z USA poddano kontroli. Mimo, że warunek ten nie został potwierdzony operacyjnie w tym przykładzie, naukowcy szacują, że około 40% próby wykazały zaawansowana chorobę (tak jak w poprzednim przykładzie).
Naukowcy omówili w jaki sposób ich wyniki różnią się i są podobne do innych badań w tej dziedzinie i przedstawili możliwe genetyczne wyjaśnienia, dlaczego te warianty mogą mieć wpływ na ryzyko endometriozy. Również obliczyli na ile "dziedziczność" endometriozy może być wyjaśnione przez warianty które zostały zidentyfikowane. Dziedziczność cech (w tym przypadku endometriozy) jest miarą tego na ile czynniki genetyczne przyczyniają się do różnic pomiędzy osobami w populacji tej cechy. Poprzednie badania wykazały że endometrioza jest dziedziczna w 51%.
Jakie były podstawowe wyniki?
Różnice genetyczne zostaly zidentyfikowane między grupa kobiet z obydwoma stopniami endometriozy oraz grupa kontrolna. Różnice te były większe u kobiet z umiarkowanym lub ciężkim stopniem endometriozy (grupa B). Udział wszystkich wariantów genetycznych, które zostały poddane ocenie ryzyka wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej choroby wyniósł około 34% oraz przyczynił się do 15% wystąpienia łagodniejszej endometriozy (grupa A).
Jeden szczególny wariant na chromosomie 7, zwany rs12700667, był silnie związany z endometriozą i to powiązanie było nieco większa w grupie B. Kobiety z tym typem wariantu były około 1,2 razy bardziej narażone na wystąpienie endometriozy i prawie 1,4 razy bardziej skłonne do zachorowania na ciężka chorobę, niż te bez wariantu. Inny wariant na chromosomie 7 również występuje częściej u kobiet z ciężką endometrioza (rs7798431) niż u osób bez tych warunków, tak jak również jeden wariant na chromosomie 2 (rs1250248).
W drugim przypadku prób i kontroli z USA było widać znaczące powiązania w obu wariantach na chromosomie 7 (rs12700667 i rs7798431), ale nie z wariantem na chromosomie 2 (rs1250248).
Szacuje się, że około 51% zmienności objawów endometriozy u kobiet w populacji wynika z genetyki. Naukowcy oceniają, że rs12700667 może wyjaśnić tylko 0,69% z 51%, czyli bardzo mała ilość.
Jak naukowcy interpretują wyniki?
Badacze podsumowali, ze zidentyfikowano nowy wariant na chromosomie 7, który jest związany z rozwojem endometriozy. Mówią, że genetyka może odgrywać większa role w umiarkowanej lub ciężkiej chorobie i że dalsze badania tak licznej grupy kobiet z silniejsza choroba będa miały większą moc do identyfikacji innych ważnych wariantów.
Konkluzje
Badania te były zgodne ze stanem faktycznym i dobrze prowadzone przy użyciu metod, które są wspólne w tej dziedzinie. Naukowcy potwierdzili, że wyniki ich wstępnych eksperymentów w zróżnicowanych populacjach ludności - popularny sposób na sprawdzanie wyników w badaniach tego typu. Badanie to jest powtórzeniem ustaleń innej pracy, ale wskazało również nowy wariant powiązany z endometriozą. Istnieje kilka punktów, które mogą pomóc w interpretacji tych wyników:
• wariant na chromosomie 7, nie oznacza, ze z pewnością powstanie endometrioza. Warunek ten jest złożony i jest tylko częściowo wyjaśnione przez genetykę, a nowy wariant wyjaśnia tylko bardzo niewielka część genetycznego wkładu do tej choroby. Jest prawdopodobne, że wiele czynników genetycznych i środowiskowych ma wpływ na zwiększenie ryzyka u niektórych kobiet.
• wariant genetyczny w tej grupie chorych nie leży w genie i nie zwiększa samoistnie ryzyka endometriozy. Zamiast tego może znajdować się w pobliżu innych zmian genetycznych, które mogą spowodować ten efekt. Dalsze badania są potrzebne w celu zidentyfikowania, które najbliższe geny mogą wpływać na ryzyko zachorowania.
• Złożoność ta oznacza, że na własną rękę, to nowy wariant mógłby trochę przyczynić się do poprawy zakresu diagnostyki endometriozy. Jest możliwe, że w przyszłości wyniki te mogą być łączone z innymi wariantami do opracowania testów profilu ryzyka tej choroby u kobiet. Jednak nawet testy, takie jak ten nie będzie w stanie przewidzieć, czy kobieta zachoruje na ta chorobę, ale jest punkt odniesienia do kobiet z potencjalnie większym ryzykiem. Identyfikacja większego ryzyka u kobiet może nie być pomocna, chyba że zostaną odkryte metody zapobiegania tej chorobie..
• Wszelkie nowe badania których warunki nie mają jasnych przyczyn, a dla których istnieje kilka opcji leczenia, są mile widziane. Naukowcy są przekonani, że ich badania pomogą w celu wypracowania mniej inwazyjnych metod diagnostycznych i bardziej efektywnego leczenia endometriozy.
Ogólnie rzecz biorąc, jest to dobre badanie, które zwiększa nasze zrozumienie, dlaczego niektóre kobiety mogą tylko zachorować na endometriozę a inne nie.
Źrodlo: www.nhs.uk/news/2010/12December/Pages/endometriosis-genetics-explored.aspx
Tłumaczenie: Malgorzata Kostrzewa
Problem kliniczny i społeczny
Termin "Endometriosis" wprowadził na początku XX wieku Sampson i w chwili obecnej zarówno w literaturze światowej jak i krajowej jest to ogólnie przyjęta nazwa patologii, w której stwierdza się obecność struktur błony śluzowej trzonu macicy poza jej jamą.
Polskie określenie tego schorzenia "Gruczolistość" nie przyjęło się do powszechnego zastosowania. Ektopowo występujące endometrium charakteryzuje się strukturą histologiczną błony śluzowej macicy oraz wykazuje jej czynność (1). Endometrioza jest poważnym problemem klinicznym, albowiem dotyczy dużej grupy kobiet w wieku rozrodczym. Około 50% kobiet z rozpoznaną endometriozą cierpi na niepłodność, co decyduje o społecznym aspekcie tej choroby (2). Endometrioza może również wywoływać patologiczne zmiany kobiecego narządu płciowego oraz silne dolegliwości bólowe wymagające interwencji ginekologicznej. Rzeczywista częstość występowania endometriozy nie jest znana. Na podstawie wielu badań; epidemiologicznych szacuje się, że dotyczy ona około 7-10% kobiet w wieku rozrodczym. W ostatnim okresie odnotowano wzrost częstości występowania endometriozy co wiąże się z coraz większym rozpowszechnieniem metod diagnostycznych, między innymi laparoskopii.
Czynniki ryzyka przy endometriozie
Za czynniki ryzyka oprócz wspomnianego już wieku rozrodczego uważa się: wczesne menarche, cykle miesiączkowe trwające krócej niż 27 dni, miesiączki trwające dłużej niż 7 dni oraz występowanie rodzinne tego schorzenia (3). Na podstawie wielu badań stwierdzono również, że bardziej na endometriozę są narażone kobiety pochodzące z dobrych warunków socjoekonomicznych. Interesującą obserwacją jest mniejsze ryzyko wystąpienia choroby u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną.
Endometrioza jest chorobą o nieznanej histogenezie i etiologii. Wielu badaczy uważa zmiany otrzewnowe o niewielkim zaawansowaniu za zjawisko parafizjologiczne. Istnieje kilkanaście teorii objaśniających proces powstawania zmian chorobowych, jednak nadal najbardziej aktualna jest opracowana przez Meyera w 1919 roku oraz Sampsona w 1921 roku. Teoria wszczepienna Sampsona zakłada, że ektopowo rozwijające się endometrium jest efektem przemieszczania się fragmentów błony śluzowej w trakcie miesiączki przez jajowody do wolnej jamy otrzewnowej. Po przyczepieniu się do jakiegokolwiek narządu poprzez rozrost komórek podścieliska i nabłonkowych tworzą się guzki bądź naloty na ich powierzchni. Dalsze szerzenie się choroby może dokonywać się przez ciągłość lub w wyniku dalszego odrywania się fragmentów endometrium (4). Teoria opracowana przez Meyera jest określana mianem metaplastycznej . Mianowicie, obecne w nabłonku wyścielającym otrzewną niezróżnicowane komórki pochodzące z nabłonka pokrywającego pierwotną jamę ciała mogą różnicować się w kierunku endometrium. Ta przemiana miałaby się dokonywać pod wpływem bodźców zapalnych i hormonalnych. Ta koncepcja tłumaczy występowanie endometriozy u kobiet z pierwotnym brakiem miesiączki i brakiem funkcjonalnego endometrium oraz u mężczyzn leczonych estrogenami z powodu raka gruczołu krokowego. W ostatnich latach stwierdzono, że warunkiem powstania na drodze metaplazji nabłonkowej bądź implantacji obcego antygenowo endometrium jest lokalna tolerancja immunologiczna. Te obserwacje pozwoliły na sformułowanie immunologicznej koncepcji etiopatogenezy endometriozy. Stwierdzane u pacjentek z endometriozą odchylenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego dotyczą zarówno odporności komórkowej i humoralnej na poziomie ustrojowym i lokalnym. Między innymi stwierdzono u około 80% pacjentek przeciwciała w klasach IgA, IgG i IgM skierowane przeciwko antygenom endometrium i jajnika. Wyrazem defektu w lokalnej odpowiedzi komórkowej u tych chorych jest zwiększenie ogólnej liczby makrofagów i ich aktywności w płynie otrzewnowym i w jajowodach proporcjonalnie do rozległości zmian endometrialnych (5). Niektórzy autorzy jednocześnie uważają, że zmiany właściwości makrofagów otrzewnowych, a szczególnie produkowane przez nie cytokiny, odpowiedzialne są za rozwój endometriozy (6). Niektóre cytokiny mają charakter proangiogenny i uczestniczą w procesie angiogenezy (7, 8). Zjawisko to określane również neowaskularyzacją polega na tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych pod wpływem działania wielu czynników wzrostowych uwalnianych m. in. przez komórki endometrium (także te o ektopowej lokalizacji) jak i wspomniane wcześniej makrofagi otrzewnowe. Nieunaczynione ogniska endometriozy osiągają zaledwie 2-3 mm średnicy, a dopiero wrastanie nowych naczyń, warunkujące ich lepsze odżywienie, powoduje ich dalszy wzrost (9). Wydaje się również, że innym istotnym czynnikiem mającym znaczenie w rozwoju endometriozy jest obniżenie aktywności naturalnych komórek cytotoksycznych w surowicy krwi, albowiem komórki te biorą udział w nadzorze immunologicznym oraz pełnią funkcje regulacyjne w odpowiedzi immunologicznej ustroju. Teoria immunologiczna rzuca nowe światło na opracowane wcześniej teorie uzupełniając je w znacznym stopniu (10). Tłumaczy między innymi dlaczego nie u wszystkich kobiet dochodzi do rozwoju endometriozy, mimo że prawie u wszystkich kobiet stwierdzamy fragmenty endometrium w czasie miesiączki w płynie otrzewnowym.
Objawy kliniczne endometriozy są dość typowe, jednak należy pamiętać, że nawet zaawansowana endometrioza może przebiegać bezobjawowo. Najczęstsze objawy to: bolesne miesiączki i stosunki, bóle podbrzusza, niepłodność oraz rzadko cykliczna hematuria bądź dyzuria. Badaniem ginekologicznym najczęściej stwierdzamy pogrubienie więzadeł krzyżowo-macicznych, ufiksowane tyłozgięcie macicy oraz guz przydatków. Wśród badań diagnostycznych mają znaczenie: USG, laparoskopia, cystoskopia, rektoskopia, badanie histopatologiczne oraz badania immunologiczne. Oczywiście największe znaczenie ma laparoskopia, która jest podstawową metodą diagnostyczną, jednak istnieją postacie endometriozy pozbawione barwnika, które mogą umknąć uwadze chirurga mimo stosowanego powiększenia w trakcie zabiegu endoskopowego. W diagnostyce endometriozy może mieć znaczenie oznaczanie przeciwciał endometrialnych, albowiem metodą hemaglutynacji stwierdzamy je u 80% pacjentek. Pomocnicze znaczenie może też mieć oznaczanie antygenu CA-125, jednak nie jest to badanie swoiste do skriningu, albowiem podwyższone stężenia tego antygenu stwierdzamy na przykład w stanach zapalnych (11).
Endometrioza otrzewnowa może występować w różnych formach: białych nalotów na otrzewnej, ubytków otrzewnej, czerwonych, brązowych, czarno-niebieskich i czarnych ognisk, bezbarwnych jasnych pęcherzyków i ogniskowo rozszerzonych naczyń krwionośnych i wybroczyn. Endometrioza jajnikowa występuje w postaci zmian powierzchownych i jako torbiele endometrialne. Ogniska endometriozy występują najczęściej według Semma na więzadłach krzyżowo-macicznych i jajnikach (około 60%), w zatoce Douglasa (25%), załamku pęcherzowo-macicznym i w postaci torbieli smolistych (20%) i dalej kolejno na więzadłach obłych (11 %) i jelitach (7%). W celu oceny lokalizacji i ciężkości choroby zaproponowano wiele podziałów i klasyfikacji. Najczęściej do celów dydaktycznych stosowany jest podział zaproponowany przez Semma. Wyróżnia on endometriozę narządów płciowych wewnętrzną i zewnętrzną oraz endometriozę pozagenitalną. Wśród wielu podziałów endometriozy według rozległości i stopnia ciężkości zmian chorobowych najczęściej używa się podziału opracowanego przez Amerykańskie Towarzystwo Płodności (AFS) dzielące endometriozę na cztery stopnie: zmiany minimalne, łagodne, umiarkowane i ciężkie (12). Zakwalifikowanie do poszczególnego stopnia zaawansowania choroby dokonuje się na podstawie skali punktowej. Aktualnie obowiązuje podział poprawiony przez to Towarzystwo w 1985 roku. W celu udoskonalenia tej klasyfikacji Brosens i wsp. zaproponował jednoczesne stosowanie tzw. skali ciężkości objawów subiektywnych.
Najczęstszym powikłaniem endometriozy jest niepłodność, która współistnieje z tym schorzeniem w 40-60% przypadków. Związek endometriozy z niepłodnością jest w tej chwili niekwestionowany, jednak pełne wytłumaczenie przyczyn niepłodności w tej patologii jest nadal trudne. W zaawansowanych postaciach endometriozy przyczyna niepłodności jest związana ze zmianami anatomicznymi wywołanymi zrostami okołojajowodowymi, niedrożnością jajowodów i torbielami endometrialnymi jajników. Taka sytuacja istnieje u 10% kobiet z endometriozą. Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenie oraz doniesienia z ostatniego okresu przyjmuje się, że nawet minimalne implanty endometrium na powierzchni otrzewnej mogą być przyczyną niepłodności. Przypuszcza się, że niepłodność w tych sytuacjach może być związana z: brakiem owulacji i nieprawidłowym dojrzewaniem pęcherzyków, niewydolnością ciałka żółtego, zespołem LUF, hiperprolaktynemią, zwiększoną syntezą prostaglandyn i czynnikiem immunologicznym.
Celem leczenia w endometriozie jest likwidacja jej ognisk, ustąpienie zespołu bólowego i przywrócenie płodności. W chwili obecnej wydaje się, że najlepsze wyniki osiągamy stosując leczenie skojarzone, w skład którego wchodzi laparoskopia operacyjna i uzupełniające leczenie hormonalne analogami gonadoliberyny i danazolem (13). Rozpoznane w trakcie zabiegu endoskopowego zmiany na otrzewnej leczymy laparoskopowo poprzez koagulację bądź waporyzację laserową implantów, oczywiście po uprzednim pobraniu materiału do weryfikacji histopatologicznej. Endometriozę jajnikową leczymy również z zastosowaniem laparoskopii operacyjnej, w zależności od wielkości zmiany: w jednym bądź dwóch etapach. Bywa i tak, że laparoskopię wykonujemy w trakcie leczenia hormonalnego celem obserwacji reakcji ognisk endometriozy na podawane leki. Należy podkreślić znaczny postęp w technice operacyjnej po wprowadzeniu lasera do laparoskopii operacyjnej. Zastosowanie techniki laserowej pozwala na dokładne usunięcie ognisk endometriozy z minimalnym ryzykiem uszkodzenia zdrowych tkanek i niewielkim krwawieniem w trakcie zabiegu. Po zabiegach endoskopowych zawsze wdrażamy postępowanie przeciwzrostowe. Duże znaczenie szczególnie w bardzo zaawansowanych postaciach endometriozy mają nadal tradycyjne techniki chirurgiczne. Bywa, że znaczny stopień zaawansowania endometriozy wymaga leczenia radykalnego, wymagającego usunięcia narządu płciowego.
W przypadku endometriozy w stopniu I i II według AFS współistniejącej z niepłodnością większość autorów po laparoskopii wdraża leczenie hormonalne. W stopniach bardziej zaawansowanych leczenie skojarzone może się okazać niewystarczające, proponujemy wówczas pacjentce techniki wspomaganego rozrodu. U pacjentek z endometriozą z towarzyszącymi dolegliwościami bólowymi i zmianami patologicznymi w obrębie narządu płciowego po przeprowadzonym odpowiednim leczeniu chirurgicznym stosujemy leczenie hormonalne.
Leczenie hormonalne jest oparte na klinicznych obserwacjach, że w czasie ciąży lub w okresie menopauzy u kobiet z endometriozą dochodzi do złagodzenia dolegliwości związanych z chorobą lub do ich całkowitego ustąpienia. Zaobserwowano również, że implanty endometrioidalne charakteryzują się różną ilością receptorów estrogenowych i progesteronowych, co może decydować o odmiennej reakcji na leczenie hormonalne. Zarówno stan pseudociąży i pseudomenopauzy uzyskanych farmakologicznie wywołuje supresję czynności dokrewnej jajnika, wtórny brak miesiączki, zahamowanie cyklicznego złuszczania ektopowego endometrium do jamy otrzewnej oraz zahamowanie owulacji. W miejscu zanikłych i zwłókniałych ognisk endometriozy dochodzi do powstawania blizn i czasami zrostów.
Skuteczność leczenia hormonalnego zależy od czasu leczenia i stopnia zablokowania funkcji jajników, a bezpośrednio związane jest z dawką leku, częstością jego przyjmowania i czasem trwania kuracji. Przy zbyt krótkim leczeniu hormonalnym bądź w przypadku stosowania zbyt niskich dawek leków ogniska endometriozy mogą przetrwać, co może być przyczyną występowania nawrotów choroby po zaprzestaniu leczenia. W celu wywołania pseudociąży stosowane są gestageny oraz gestageny z niewielką dawką estrogenów. Wywierają one działanie antygonadotropowe oraz wywołują przemianę doczesnową endometrium wraz z ogniskami endometriozy polegającą na zaniku elementów gruczołowych. Gestageny podawane w tym celu to głównie preparaty z grupy pochodnych 19-nortestosteronu oraz 17-hydroksyprogesteronu. Obecnie uważa się, że pacjentki z endometriozą pragnące potomstwa nie powinny przyjmować tych leków ze względu na możliwość długotrwałego zablokowania osi podwzgórze-przysadka-gonady oraz trudności w uzyskaniu owulacji.
Aktualnie leczenie hormonalne endometriozy ma na celu wywołanie stanu pseudomenopauzy. Można ten stan osiągnąć podając analogi GnRH lub danazol pochodną 17-alfa-etynylotestosteronu. Lek ten indukuje stan hipogonadyzmu pochodzenia ośrodkowego i obwodowego poprzez łączenie się z trzema grupami białek enzymatycznych: enzymami biorącymi udział w syntezie steroidów, wewnątrzkomórkowymi receptorami dla hormonów steroidowych oraz białkami transportowymi steroidów. W wyniku zahamowania czynności jajników dochodzi do zaniku endometrium. Dodatkowo danazol wykazuje cechy agonisty receptora androgenowego bezpośrednio hamując wzrost endometrium i tkanki endometrioidalnej. Działanie immunosupresyjne tego leku powoduje obniżenie po zakończonej kuracji poziomu przeciwciał autologicznych stwierdzanych w endometriozie. Dla wywołania pseudomenopauzy w leczeniu endometriozy stosowana jest dawka 800 mg124h przez okres 4-6 miesięcy. Z chwilą wystąpienia wtórnego braku miesiączki dawka leku może zostać zmniejszona. W zmianach minimalnych i łagodnych endometriozy wystarczy kuracja 4 miesięczna, w zmianach bardziej zaawansowanych 6, a nawet 8 miesięczna, lecz wówczas leczenie danazolem jest uzupełnieniem leczenia chirurgicznego przeprowadzanego zazwyczaj metodą laparoskopową. Niepożądane działania danazolu są liczne, miedzy innymi może spowodować uszkodzenie komórki wątrobowej, działa aterogennie zwiększając stężenie frakcji LDL w surowicy krwi przy równoczesnym zmniejszeniu stężenie frakcji HDŁ. Terapia danazolem jest źle tolerowana przez kobiety, głównie z powodu jego działania anabolicznego i androgennego, jednak ze względu na jego działanie immunosupresyjne jest to lek szczególnie korzystny do stosowania u pacjentek z niepłodnością (14, 15).
Nowocześniejszą metodą hormonalnego leczenia endometriozy jest podawanie analogów gonadoliberyny. W sytuacji fizjologicznej wydzielanie gonadotropin jest regulowane przez gonadoliberynę uwalnianą przez podwzgórze do układu krążenia wrotnego przysadki. W przypadku stymulowania receptorów GnRH w przysadce w sposób ciągły dochodzi do zablokowania osi podwzgórze - przysadka - jajnik i zahamowania produkcji hormonów jajnikowych. Gonadoliberyna, neurohormon został wyizolowany w 1971 roku przez zespół Schally'ego i Guillemina. W lecznictwie oprócz syntetycznych preparatów odpowiadających naturalnemu dekapeptydowi stosuje się również analogi gonadoliberyny o właściwościach hamujących wydzielanie gonadotropin. Zmodyfikowane cząsteczki analogów GnRH charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania dzięki większej oporności niż natywny GnRH na enzymatyczny rozkład oraz większe powinowactwo do receptora (16).
W chwili obecnej mamy do dyspozycji preparaty analogów GnRH zarówno do podawania codziennego, donos owego oraz preparaty o przedłużonym działaniu podawane raz na cztery tygodnie podskórnie bądź domięśniowo. Ostatnio wprowadzono do lecznictwa preparat Tryptoreliny depot podawany raz na 3 miesiące. Analogi GnRH wywołują tzw. farmakologiczną kastrację doprowadzając stężenia 17 - beta - estradiolu w surowicy krwi do wartości poniżej 20 pg/ml spotykanych zazwyczaj w okresie pomenopauzalnym. Wywołany jatrogennie stan hipoestrogenizmu jest przejściowy i z nim związane są prawie wszystkie działania niepożądane tych leków. Są to najczęściej: uderzenia gorąca, nocne pocenie, obniżone libido, suchość pochwy, bóle głowy, rozdrażnienie emocjonalne i zaburzenia snu. Niewątpliwie najbardziej dyskutowanym objawem niepożądanym tych leków jest odwracalny ubytek gęstości kostnej i masy kostnej. Pozostałości niedoboru składników mineralnych w kościach utrzymują się do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia analogami (17). W trosce o ten niekorzystny objaw uboczny terapii przy pomocy analogów gonadoliberyny US Food and Drug Administration nie zaleca ponownych kursów leczenia tymi lekami. W celu zmniejszenia objawów niepożądanych związanych z hipoestrogenizmem oraz szczególnie zmniejszenia ubytku masy kostnej pacjentkom proponuje się tzw. "add back" terapię, która polega na równoczesnym podawaniu niewielkich dawek estrogenów (18).
Podsumowując endometrioza stanowi nadal poważny problem kliniczny i społeczny (19, 20). Poprawa wyników leczenia tego schorzenia zależy od postępów badań w dziedzinach podstawowych, które być może w przyszłości pozwolą na dokładne przeanalizowanie mechanizmów prowadzących do powstania tej choroby oraz ocenę czynników prognostycznych. Jednocześnie dokładne zbadanie patogenezy tej patologii może pozwolić na wdrożenie leczenia przyczynowego, być może w zestawieniu z dotychczas stosowaną terapią farmakologiczną i chirurgiczną. Być może będzie to immunomodulacja, bądź terapia antyangiogenna.
Piśmiennictwo
1. Leyendecker G, Herbertz M, Kunz G, Mali G. Endometriosis results Irom the dislocation ol basal endometrium. Hum Reprod, 17(10): 2725, 2002.
2. Fujishita A, Khan KN, Masuzaki H, Ishimaru T. Inlluence ol pelvic endometriosis and ovarian endometrioma on lertility. Gynecol Obstet Invest, 53 Suppl1 40,2002.
3. Treolar S., Hadlield R., Montgomery G., Lambert A. I wsp. The international endogene study: a collection ol lamilies for genetic research in endometriosis. Fertil SteriI, 78(4): 679, 2002.
4. Redwine D. Was Sampson wrong? Fertil SteriI, 78(4): 686, 2002.
5. McLaren J, Dealtry G, Prentice A, Charnock· Jones DS. I wsp. Decreased levels of potent regulator of monocyte / macrophage activation, interleukin - 13, in the peritoneal fluid of patients with endmetriosis. Hum Reprod 1997, 12(6), 1307.
6. Punnonen J; Teisala K; Ranta H; Bennett B. i wsp. Increased levels ol interleukin-6 and interleukin-1O in the peritoneal fluid ol patients with endometriosis. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174:5, 1522.
7. Donnez J; Smoes P; Gillerot S; Casanas Roux F. I wsp. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod, 1998, 13:6, 1686.
8. Barcz E., Skopińska-Różewska E., Kamiński P., Demkow U. i wsp. Angiogenic activity and IL-8 concentrations in peritoneal fluid and sera in endometriosis. Int J Gynecol Obstet. 2002; 79(3): 229.
9. Brunner-Tran KL, Eisenberg E, Yeaman GR, Anderson TA i wsp. Steroid and cytokine regulation ol matrix metalloproteinase expression in endometriosis and the establishment of experimental endometriosis in nude mice. J Clin Endocrinol Metab, 87(10): 4782, 2002
10. Hill JA. Immunology and endometriosis. Fact, artilacl, or epiphenomenon? Obstet Gynecol Clin North Am, 24:2, 291, 1997.
11. Muscatello R; Cucinelli F; Fulghesu A; Lanzone A. Multiple serum marker assay in the diagnosis ol endometriosis. Gynecol Endocrinol, 1992, 6:4,265.
12. Damario MA; Rock JA. Classification of endometriosis. Semin Reprod Endocrinol, 15:3,235,1997.
13. Kamiński P., Grzechocińska B., Gadomska H., Marianowski L. Zastosowanie laparoskopii i analogów gonadoliberyny w leczeniu torbieli endometrialnych. Gin. Pol., 1997, /supI.1/, 48.
14. Bianchi S; Busacca M; Agnoli B; Candiani M. I wsp. Effects ol 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod, 1999, 14:5, 1335.
15. Morgante G; Ditto A; La Marca A; De Leo V. Low-dose danazol after combined surgical and medical therapy reduces the incidence of pelvic pain in women wit h moderate and severe endometriosis. Hum Reprod, 1999, 14:9,2371.
16. Kamiński P., Grzechocińska B., Gadomska H., Barcz E. I wsp. Wyniki leczenia endometriozy analogami GnRH. Gin. Pol., 2001, 73, 278.
17. Gadomska H., Grzechocińska B., Kamiński P., Marianowski L. Tolerancja kliniczna stosowania analogów GnRH w leczeniu endometriozy i mięśniaków macicy. Gin. Pol., 1997, /supI.1/, 74.
18. Wheeler JM; Knittle JD; Miller JD. Depot leuprolide versus danazol in treatment of women with symptomatic endometriosis. I. Efficacy results. Am J Obstet Gynecol, 1992, 167:5, 1367.
19. Schenken RS. Modern concepts of endometriosis. Classification and its consequences fortherapy. J Reprod Med, 43:3 Suppl, 269,1998. 20. Bartkowiak R., Zieniewicz K., Kamiński P., Krawczyk M. i wsp. Diagnosis and treatment of sigmoidal endometriosis - a case report. Med. Sci Monit, 2000; 6(4): 787.
Tagi: Endometrioza, leczenie endometriozy, chirurgia w endometriozie
autor: Paweł Kamiński, Ewa Barcz
z I Katedry i Kliniki Położnictwa i Ginekologii AM w Warszawie
źródło: Nowa Klinika Vol 10 No 5, Vol 10 No 6 2003